La historia se desarrolla en un pueblo de Luisiana, en tiempo contemporáneo. Gracias a una sangre artificial creada en Japón, los vampiros pueden abandonar el mundo de las sombras e integrarse en la sociedad. Los protagonistas de la serie son Sookie Stackhouse, una camarera con poderes telepáticos, y Bill Compton, un vampiro que desea reintegrarse en sociedad.

Sookie Stackhouse - Anna Paquin (Telépata). Es la protagonista. Trabaja como camarera en el Merlotte's.

Bill Compton - Stephen Moyer, es el vampiro del que se enamora Sookie.

Sam Merlotte - Sam Trammell (Cambiante) Es el dueño del bar Merlotte's, donde Sookie trabaja .

Jason Stackhouse - Ryan Kwanten (Humano). Es el hermano mayor de Sookie y trabaja como supervisor en un empresa de mantenimiento de carreteras. Es muy popular entre la población femenina.

Tara Thornton - Rutina Wesley (Humana). Es la mejor amiga de Sookie y trabaja en el Merlotte's. Tiene un carácter muy fuerte y padece de incontinencia verbal, lo que muy a menudo la mete en problemas. Está enamorada de Jason.

Eric Northman - Alexander Skarsgård (Vampiro). Es el sheriff del Área 5 y el dueño del bar de vampiros Fangtasía. Es un vampiro muy poderoso de unos 1.000 años y el "jefe" de Bill. Intenta seducir a Sookie.

Lafayette Reynolds - Nelsan Ellis (Humano). Es el primo de Tara y cocinero del Merlotte's, además trabaja con Jason y es camello de sangre de vampiro. Es muy popular por ser homosexual. Al final de la primera temporada se sugiere que puede estar muerto.